Tuy nhiên, mặc dù có nhiều năm kinh nghiệm tại Thượng viện, chiến dịch tranh cử của Biden không tạo được nhiều sức hút trong lĩnh vực do Hillary Clinton và Barack Obama thống trị.
Biden đã bỏ cuộc sau khi nhận được chưa tới 1% số phiếu bầu trong các cuộc họp kín quan trọng ở Iowa.
Tuy nhiên, vài tháng sau, Obama - đã giành được sự đề cử của đảng Dân chủ sau một chiến dịch tranh đấu cam go chống lại Clinton - đã chọn Biden làm đối tác liên danh tranh cử của mình.
Với nguồn gốc từ tầng lớp lao động của mình, Biden đã giúp chiến dịch của Obama truyền đạt thông điệp phục hồi kinh tế tới các cử tri cổ cồn xanh rất quan trọng tới các bang dao động như Ohio và Pennsylvania.
Trong cuộc bầu cử Tổng thống tháng 11/2008, Obama và Biden đã vượt qua các đối thủ của Đảng Cộng hòa, là John McCain và Sarah Palin, với 52,9% số phiếu phổ thông.
Chiến dịch tranh cử Phó Tổng thống của Biden nhận được ít sự chú ý của giới truyền thông bởi báo chí tập trung hơn nhiều đến ứng cử viên Phó Tổng thống của Đảng Cộng hòa - Thống đốc Alaska Sarah Palin.
Ví dụ, Trung tâm Nghiên cứu Pew ghi lại rằng trong một tuần của tháng 9 năm 2008, Biden chỉ xuất hiện trong 5% tin tức về cuộc tranh cử, ít hơn nhiều so với ba ứng cử viên còn lại.
Tuy vậy, Biden vẫn tập trung vận động tranh cử tại các khu vực gặp khó khăn về kinh tế ở các bang dao động và nỗ lực giành được sự ủng hộ của các cử tri là lao động chân tay, đặc biệt là những người đã ủng hộ Hillary Clinton.
Ngày 20/1/2009, Obama tuyên thệ nhậm chức Tổng thống Hoa Kỳ thứ 44 và Biden trở thành Phó Tổng thống thứ 47.
Sau khi nhậm chức, Biden được giao trách nhiệm giám sát gói kích thích kinh tế trị giá 787 tỷ USD, điều hành một lực lượng đặc nhiệm trung lưu.
Năm 2010, Phó Tổng thống đã sử dụng các mối quan hệ vững chắc tại Thượng viện của mình để giúp bảo đảm việc thông qua Hiệp ước Cắt giảm Vũ khí Chiến lược Mới giữa Hoa Kỳ và Liên bang Nga.
Ông cũng đóng vai trò cố vấn quan trọng về các cuộc xung đột ở Iraq và Afghanistan.
Biden dường như hào hứng với cơ hội đóng một vai trò quan trọng trong Chính quyền Tổng thống Obama.
Sau cuộc bầu cử năm 2008, ông nói, "Đây là một khoảnh khắc lịch sử. Tôi bắt đầu sự nghiệp đấu tranh cho các quyền dân sự và trở thành một phần của thời điểm lịch sử của Hoa Kỳ, nơi những người giỏi nhất, những ý tưởng tốt nhất, tôi có thể nói tiếp như thế nào? - Có thể kêu gọi sự phản ánh tốt nhất duy nhất về người dân Hoa Kỳ — ở thời điểm đó, với một người có tài năng đáng kinh ngạc như vậy và cũng là một nhân vật đột phá về nhiều mặt — tôi thực sự thấy điều đó thật thú vị. Đó là một nước Mỹ mới. Đó là sự phản ánh của một nước Mỹ mới. "
Tái bầu cử và nhiệm kỳ thứ hai
Ra tranh cử lại vào năm 2012, nhóm Obama-Biden phải đối mặt với đối thủ của Đảng Cộng hòa Mitt Romney , cựu Thống đốc bang Massachusetts, và Hạ nghị sĩ Paul Ryan của Wisconsin.
Obama đã đánh bại Romney trong cuộc bầu cử năm 2012, giành được nhiệm kỳ Tổng thống thứ hai và Biden giành được một nhiệm kỳ khác với tư cách Phó tổng thống.
Tổng thống Obama đã nhận được gần 60% số phiếu đại cử tri, và giành được số phiếu phổ thông với hơn 1 triệu phiếu bầu.
Cuối năm đó, Biden chứng tỏ ông có thể trở thành một Phó Tổng thống có ảnh hưởng như thế nào.
Ông là người có công trong việc đạt được thỏa thuận lưỡng đảng về việc tăng thuế và cắt giảm chi tiêu để tránh cuộc khủng hoảng tài khóa.
Với thời hạn chót, Biden có thể đạt được thỏa thuận với Lãnh đạo phe thiểu số trong Thượng viện Mitch McConnell.
Vào ngày 1/1/2013, Dự luật tránh vách đá tài chính đã được thông qua tại Thượng viện sau nhiều tháng đàm phán khó khăn. Hạ viện đã thông qua dự luật vào cuối ngày hôm đó.
Khoảng thời gian này, Biden cũng trở thành nhân vật hàng đầu trong cuộc tranh luận quốc gia về kiểm soát súng.
Ông được chọn lãnh đạo một đội đặc nhiệm về vấn đề này sau vụ xả súng tại một trường tiểu học ở Newtown, Connecticut vào tháng 12/2012.
Biden đã chuyển giao các giải pháp để giảm bạo lực súng đạn trên toàn quốc cho Tổng thống Obama vào tháng 1/2013.
Ông đã giúp đưa ra 19 hành động mà Tổng thống có thể thực hiện bằng cách sử dụng quyền lực hành pháp của mình trong số các khuyến nghị khác.